Лизосомные болезни накопления
Патогенез. Лизосомы представляют собой внутриклеточные органеллы, в которых происходит расщепление крупных молекул, в том числе белков, сахаридов, гликогена, нуклеиновых кислот и липидов. Лизосомные болезни накопления развиваются в результате накопления нерасщепленных молекул из-за наследственной недостаточности фермента или потребления токсинов, ингибирующих лизосомные ферменты.209 При восковидном липофусцинозе нейронов в последних накапливаются белки, что, как полагают, обусловлено недостаточностью фермента протеолитического пути или механизмов внутриклеточного транспорта.210 При большинстве липофусцинозов основным побочным продуктом является С-субъединица митохондриальной АТФ-синтазы. При многих лизосомных болезнях накопления побочные продукты накапливаются в нервной ткани и внутренних органах. Некоторые нарушения проявляются сразу после рождения, и накопление продукта препятствует нормальному развитию функции головного мозга.
[стр. 266]
Таблица 8-5. Врожденные и дегенеративные заболевания мозжечка у крупных животных
Заболевания
|
Заболевания и породы
|
Наследование
|
Ссылки
|
Вирусная гипоплазия мозжечка13
|
|
Вирус акабане — телята, ягнята
|
|
151,152
|
|
Вирус айно — телята
|
|
153
|
|
Вирус катаральной лихорадки — телята, ягнята
|
|
154-156
|
|
Пограничная болезнь — ягнята, козлята
|
|
157
|
|
Вирус диареи крупного рогатого скота —телята, ягнята, козлята
|
|
158-160
|
|
Лихорадка долины Кэш
|
|
161
|
|
Вирус чумы свиней — поросята
|
|
162
|
|
Вирус касба — телята
|
|
163
|
|
Лихорадка долины Рифт — телята, ягнята
|
|
164
|
|
Лихорадка свиней — поросята
|
|
165
|
|
Лихорадка Вессельсброн — телята и ягнята
|
|
166
|
Порок развития мозжечка
|
Болезнь Денди-Уолкера
|
Телята (айрширские, джерсийские), ягнята, козлята, жеребята
|
|
13,78,167-171
|
Гипоплазия мозжечка
|
Телята — айрширские, ангусские, герефордские, шотгорн, джерскийские, шароле, неизвестно
|
АР (герефордская порода) или неизвестно
|
172-178
|
|
Поросята — уэссекс-седлбек Х крупная белая
|
Неизвестно
|
13,179
|
|
Жеребята — пасо фино, английские чистокровные
|
|
13
|
Дегенерация коры мозжечка (абиотрофия)
|
|
Крупный рогатый скот — голштинская, шароле, лимузинская, ангусская
|
Предположительно АР
|
180-186
|
|
Наследственное судорожное расстройство и атаксия у КРС — ангусская и ее метисы, шароле, комолая герефордская
|
АД с неполной пенетрантностью
|
172,183,187,188
|
|
Овцы — меринос, корридейл, уэльская, английская длинношерстная, шароле, уилтширская, атрофия коры мозжечка типа A у ягнят
|
АР или неизвестно
|
62,189-192
|
|
Летальное судорожное расстройство — герефордская, джерскийская
|
АР?
|
193-194
|
|
Свиньи - йоркширская
|
Неизвестно
|
13,70
|
|
Лошади — арабская, готландские пони, олденбург, эрискайские пони
|
АР или неизвестно
|
13,195-197
|
Нейроаксональная дистрофия
|
|
Овцы — Суффолк (1,5-5 мес.), меринос (1-4 года; 4-7 мес.)
|
Неизвестно
|
13,198
|
|
Лошади — морган (4 мес.), хаффингер (4 мес.)
|
Неизвестно
|
200,201
|
АД, аутосомно-доминантный тип; АР, аутосомно-рецессивный тип.
При большинстве лизсомных болезней накопления, за исключением мукополисахаридоза, наблюдается тяжелое поражение нейронов, проявляющееся неврологическими симптомами. Во многих случаях функции мозга остаются нормальным до тех пор, пока накопление продуктов накопления не начнет оказывать токсическое действие. Из-за высокой метаболической потребности в сочетании с невозможностью обновления клеток нейроны чувствительны к ранней дегенерации. Так как мозжечок очень зависим от скорости передачи чувствительных импульсов и информации, поступающей от двигательной системы, первыми признаками болезни накопления часто являются симптомы дисфункции мозжечка. Кроме того, мозжечок очень чувствителен к нарушениям функции миелина (см. гл. 7). Одно из наиболее изученных миелиновых нарушений, шаровидноклеточная лейкодистрофия, развивается в результате накопления побочного продукта, галактоцереброзида, производного миелина, который накапливается в макрофагах. Характерной особенностью этого заболевания является разрушение миелина токсическим субстратом - психозином.
При микроскопическом исследовании пораженных тканей обнаруживаются вакуоли, представляющие собой лизосомы, растянутые продуктами накопления (рис. 8-14).202 Для восковидных липофусцинозов характерно накопление флуоресцирующего липидного пигмента в лизосомах нейронов и других клеток. При исследовании ультраструктуры обычно обнаруживаются связанные с мембраной пузырьки, а при некоторых заболеваниях наблюдаются очевидные патологии.209 Состав продуктов накопления можно установить путем биохимического анализа и окрашивания специальными красителями. Характерной особенностью восковидного липофусциноза нейронов, отсутствующей при других болезнях накопления, является атрофия коры головного мозга и мозжечка. Проводилось много исследований данного заболевания на мышах, собаках и кошках.211-213,215,216 Лизосомные болезни накопления далее рассматриваются в таблице 15-2; они описаны также у овец, крупного рогатого скота, коз и свиней.209,210,213,214 Тип наследования во многих случаях аутосоно-рецессивный, однако для многих заболеваний он неизвестен.
Клинические признаки. Часто симптомы появляются в первые месяцы жизни, однако могут развиться позже, как, например, при некоторых восковидных липофусцинозах нейронов. Болезнь протекает хронически, развивается постепенно и в конечном итоге приводит к смерти. Часто развиваются клинические признаки, характерные для многоочагового поражения и варьирующие от симптомов дисфункции переднего мозга (слепота и судороги) до симптомов нарушения мозжечка/вестибулярной системы.
[стр. 267]
Рис. 8-12. Т2-взвешенное МРТ-изображение щенка таксы с атрофией мозжечка и восковидным липофусцинозом нейронов, показывающее увеличение субарахноидального пространства над мозжечком и его листками.
Рис. 8-13. Китайская хохлатая собачка с мультисистемной дегенерацией, прогрессировавшей от мозжечковой атаксии до дегенерации базальных ядер и дискинезии. Когда животным становится сложно инициировать движение, они начинают смещать вес своего тела вперед, что в конечном итоге приводит к падению.
(Из публикации: O’Brien DP, Coates JR: Brain disease. In Ettinger SJ, Feldman EC, editors: Textbook of veterinary internal medicine: diseases of the dog and cat, ed 7, St Louis, 2010, Elsevier.)
Симптомы часто прогрессируют до нарушений когнитивной функции и движений глаз, а также слабости. Симптомы нарушений мозжечка наблюдаются при ганглиозидозах, сфингомиелинозах, гликогенозах, восковидных липофусцинозах и шаровидноклеточных лейкодистрофиях.209,212,215,216 Мукополисахаридозы и муколипидозы сопровождаются клиническими признаками деформации скелета и лицевой части.217 При некоторых нарушениях запасания гликогена, сфингомиелинозах и маннизидозах заметно увеличение объема внутренних органов.209,218 При таких болезнях накопления, как сфингомиелиноз типа А, болезнь накопления гликогена типа IV, фукозидоз и шаровидноклеточная дистрофия, возможно поражение периферических нервов и, следовательно, слабость в результате дисфункции ПДН.219 При восковидном липофусцинозе нейронов наблюдаются нарушения поведения в сочетании с потерей зрения, мозжечковой атаксией, судорогами или миоклонусом.210 При некоторых формах восковидного липофусциноза признаки мозжечковой атаксии преобладают.210,220-222
Диагноз. Диагноз ставится на основании породы, пола, возраста, клинических признаков и исключения других приобретенных заболеваний.215 При исследовании периферической крови, костного мозга и СМЖ можно обнаружить вакуолизированные лейкоциты. При некоторых заболеваниях побочные продукты можно обнаружить в моче. Так как при нескольких болезнях накопления страдают мышцы и нервы, биопсия этих тканей может дать диагностическую информацию.219 При шаровидноклеточной лейкодистрофии делают биопсию периферического нерва.223 Некоторые нарушения диагностируются с помощью МРТ.224 Разработаны методы генетического исследования для диагностики заболеваний, обусловленных известной мутацией или снижением ферментативной активности в тканевых биоптатах или лейкоцитах периферической крови. Диагноз подтверждается на основании набухания нейронов и вакуолизации клеток (см. рис. 8-14) и других характерных гистологических признаков.209
Лечение. Лечения спонтанно развившихся заболеваний не существует, тем не менее, проводятся испытания экспериментальных методов лечения. Подходы к терапии лизосомных болезней накопления основаны на возможности захвата секретируемых лизосомных ферментов соседними клетками, что делает возможным обмен между клетками. Разработаны общие стратегии лечения: заместительная терапия ферментами, трансплантация клеток и генная терапия.211,213
Пороки развития
Порок развития мозжечка. Клинические признаки этих неонатальных синдромов присутствуют с рождения или появляются в раннем постнатальном периоде прежде, чем животные начинают передвигаться. Для заболеваний мозжечка у новорожденных характерны пороки развития или перинатальная дегенерация ткани мозжечка .61,64 К порокам развития мозжечка относятся аплазия и частичный агенез или гипоплазия, то есть отсутствие или недостаточный объем ткани мозжечка без признаков дегенерации нейронов. Клинические признаки обычно непрогрессирующие и могут ослабнуть по мере приспособления животного. Течение болезни при этом обычно непрогрессирующее, а симптомы симметричные. Гипоплазия мозжечка развивается при заболеваниях, при которых изменяется нормальное развитие зародышевых популяций нейроэпителиальных клеток, например, врожденных заболеваниях, недостаточности питания и в результате воздействия тератогенов.69 Развитие мозжечка занимает длительное время и продолжается в постнатальном периоде. Таким образом, воздействие вирусов или токсинов на конкретной стадии внутриутробного или раннего постнатального развития приводит к повреждению тканей развивающегося мозжечка и развитию мозжечковой атаксии с рождения.63
Вирусная гипоплазия мозжечка
Парвовирусная инфекция. Парвовирус - возбудтель инфекционного энтерита кошек (панлейкопении) - способен вызывать ряд нарушений развития мозжечка, в том числе гипоплазию. Описаны редкие случаи выделения парвовируса у собак с пороками развития мозжечка.225 Внутриутробная или перинатальная инфекция головного мозга отрицательно сказывается на развитии мозжечка. При этом наблюдается уменьшение количества или гибель нейронов зернистого слоя мозжечка и нейронов Пуркинье. Гибель клеток обусловлена цитопатологическими эффектами в наружном зернистом слое.66,226 Разрушение внешнего зародышевого слоя приводит к гипоплазии клеток зернистого слоя. Также возможно разрушение созревающих нейронов Пуркинье.227 Такое разрушение может быть настолько выраженным, что начинает проявляться внешне как уменьшение объема коры мозжечка (то есть гипоплазия мозжечка) (рис. 8-15).66,228 Уменьшение числа клеток зернистого слоя и нейронов Пуркинье видно микроскопически (рис. 8-16). Такие поражения необратимы.67,229 У некоторых котят с данным заболеванием обнаруживаются кисты, гидроцефалия или гидроанэнцефалия (см. главу 12).230,231 Возможно заболевание как всего помета, так и отдельных котят. Обычно к тому времени, когда котята начинают передвигаться, развиваются симметричные непрогрессирующие симптомы поражения мозжечка. Состояние некоторых котят улучшается, по-видимому, благодаря компенсации за счет других чувств, например, зрения и осознанной проприоцепции.
[стр. 268]
Рис. 8-14. Гистологический препарат нейронов ствола головного мозга норвежской лесной кошки с болезнью накопления гликогена IV типа. А, микрофотография, показывающая набухшие нейроны с эксцентрическим расположением ядер (окраска гематоксилином-эозином; ×20). B, Микрофотография, показывающая накопление PAS (+) материала в цитоплазме нейронов (окраска перйодной кислотой–реактивом Шиффа; ×20).
(С любезного разрешения Dr. Kyle Braund).
Рис. 8-15. Гипоплазия мозжечка у котенка в результате заражения вирусом панлейкопении in utero (вверху). Обратите внимание на малый объем мозжечка по сравнению с мозжечком здоровой кошки (внизу).
Системные симптомы инфекционного энтерита отсутствуют. У котят, инфицированных в возрасте старше 2 недель, неврологические симптомы развиваются редко, даже при тяжелых общих клинических проявлениях. Кроме вирулентного вируса, такой синдром могут вызывать модифицированные живые вакцины. Беременных кошек и котят менее 3 недель следует прививать убитыми вакцинами. Непрогрессирующие признаки заболевания мозжечка у маленьких котят - сильное основание для подозрения на гипоплазию мозжечка. Эффективного лечения этой патологии не существует. В некоторых случаях болезнь не препятствует содержанию кошки в качестве домашнего любимца, однако при тяжелых нарушениях следует прибегнуть к эутаназии.
|
