Иммуномодуляторы в терапии хронического вирусного гепатита С




Скачать 117.82 Kb.
НазваниеИммуномодуляторы в терапии хронического вирусного гепатита С
Дата публикации12.06.2014
Размер117.82 Kb.
ТипДокументы
literature-edu.ru > Химия > Документы
Иммуномодуляторы в терапии хронического вирусного гепатита С

Нагоев Б.С., Понежева Ж.Б.

Кабардино-Балкарский государственный университет им. Х.М.Бербекова, г.Нальчик
По данным официальной статистики в РФ с 1999 по 2007 г зарегистрировано 592 071 больных ХВГ, в том числе 384 858 (65%) случаев хронического вирусного гепатита С (ХВГ С) [6]. В патогенезе парентеральных гепатитов, в течении и исходах заболевания ведуща роль принадлежит иммунным механизмам. Неполноценность иммунного ответа, обусловленная цитокиновым дисбалансом и угнетением Т-клеточного звена, подавление интерфероногенеза в конечном итоге приводит к ускользанию вируса от иммунного надзора и формированию хронического процесса [2,5]. Проблема терапии хронических вирусных гепатитов (ХВГ) - одна из основных проблем здравоохранения, приводящая к огромным затратам средств, является не разрешенной и чрезвычайно актуальной [2,3,7]. Продолжаются исследования, направленные на определение клинических и иммунологических признаков хронического воспалительного процесса в печени и целесообразности использования иммуномодуляторов в комплексной терапии ХВГ.

Целью настоящей работы явилось изучение состояния иммунитета у больных ХГ С в зависимости от активности процесса и оценка клинической эффективности иммуномодуляторов в комплексной терапии.

Пациенты и методы исследования На базе кафедры инфекционных болезней медицинского факультета КБГУ в Республиканском Центре инфекционных болезней (РЦИБ) обследовано 90 больных хроническим вирусным гепатитом С (ХГС) в возрасте от 18 до 55 лет, из них мужчин - 59 и 31 женщина. Среди наблюдаемых преобладали мужчины от 21 до 40 лет, средний возраст 33,4±2,3. У 56 пациентов ХГ С в фазе репликации с ПЦР(+) анализом. Наблюдение за больными ХГ С проводили с выполнением полного объема исследований, характерных для гепатологического отделения с исключением других вирусных гепатитов, ПЦР-анализ, включая генотипирование HCV и количественный анализ. Определяли интерфероновый статус с определением чувствительности к иммуномодуляторам, интерферонам и индукторам интерферона. Проводили анализ иммунной и цитокиновой системы ИФА-методом с использованием тест-систем «Протеиновый контур».

Результаты и обсуждение Клиническая характеристика ХГС характеризуется малосимптомностью. Отмечено, что на территории КБР превалирует генотип 3а (49%), генотип 1b (41%) и 2 генотип (10%). Учитывая большой разброс показателей, не позволяющий выявить существенной разницы в степени изменений клинико-биохимических показателей, нами выделены 3 группы: 1- больные с биохимической ремиссией при ПЦР(+) анализе на РНК ВГС, 2 группа с биохимическим обострением в фазе репликации и 3 группа больных ХГС ПЦР(-) анализом и биохимическим обострением. Сопутствующие заболевания осложняют или утяжеляют течение вирусной инфекции [2,7]. Выявлено заболевание желудочно-кишечного тракта у 42 больных (51%), заболевания щитовидной железы у 5 больных выявлено уже после диагноза ХВГ, сахарный диабет II типа впервые диагностирован у 2 больных. Отмечается частое обострение патологии почек и мочевыделительной системы (у 10%) в репликативной фазе ХГС.

Ведущая роль в течении ХВГ принадлежит состоянию иммунной системы больного, резервных возможностей организма. Проведенные исследования показывают, что у больных ХГ С определяется иммунная недостаточность, о чем свидетельствуют выраженная Т-лимфоцитопения в 58% случаев, снижение содержания CD4 в 78%, умеренное повышение уровня CD8 у 62% больных, относительное увеличение количества В-лимфоцитов в фазу репликации у 78% больных. Снижение ИРИ достоверно у 78% больных ХВГС, а уровень NK-клеток снижен у 87% больных, наблюдается значимое повышение уровня NK-Т-клеток у всех больных с ПЦР(+) анализом и достоверное их повышение у 58% больных ХВГ с ПЦР(-) анализом, Важную роль в клеточном иммунитете играют NK- и NK-T-клетки. Есть мнение, что NK-T-клетки выполняют критическую роль в повреждении печени через эффекторные механизмы, вовлекая Т-лимфоциты и макрофаги, способствуя иммуноопосредованному воспалению в печени [7,8,9]. Обнаружено достоверное и значимое повышение уровня NK-T-клеток у всех больных ХВГ, вне зависимости от стадии заболевания. Обнаружена слабая корреляция между вирусной нагрузкой и уровнем NK-T-клеток. Анализ уровня NK-клеток достоверно снижен (р<0,05) у всех больных ХГС с ПЦР(+) анализом и имеет выраженную корреляцию с ИРИ. Отмечено, что при ПЦР(-) анализе у больных ХГ С показатели NK-T-клеток всегда остаются повышенными, в то время как уровень NK-клеток может быть в пределах нормы или умеренно сниженными. Содержание CD8 у 66,1 % было повышено. Уровень CD95-лимфоцитов повышен у всех пациентов с ХГС ПЦР (+) анализом и имеет прямую корреляцию с уровнем NK-T-клеток и выраженную корреляцию с уровнем ФНО-α. Незначительное повышение доли CD8-лимфоцитов может свидетельствовать о том, что ответ цитотоксических Т-лимфоцитов недостаточен для элиминации HCV. При этом у 32 пациентов выявлено статистически значимое снижение пролиферативного ответа Т-лимфоцитов при стимуляции ФГА, что характеризует снижение функциональной активности Т-лимфоцитов (р< 0,01). У больных с ХГС значимое снижение функции нейтрофильных фагоцитирующих клеток (р < 0,05), при этом у 29 пациентов отмечалась функциональная несостоятельность фагоцитов в НСТ-тесте. При изучении показателей цитокиновой системы выявлен значительный дисбаланс про- и противовоспалительных цитокинов. Анализ уровня ИФН-γ в сыворотке крови больных ХГС был достоверно снижен. Не обнаружены достоверные различия показателей ИФН-γ и ИЛ-4 в зависимости от клинических показателей, но выявлено значимое снижение уровня ИФН-γ, корригирующее с вирусной нагрузкой при ХГ С. Наблюдается слабая корреляция между вирусной нагрузкой и уровнем NK-T-клеток, а также между уровнем NK-T-клеток и уровнем ИФН-γ. При изучении корреляционных связей цитоктнов с клиническо-биохимическими симптомами (таблица 2) была выявлена высокой степени корреляция активности цитолиза с уровнем ИЛ-1β и ИЛ-10 с (р<0,01). ФНО-α, ИЛ-4, ИЛ-10 корригирует со степенью фиброза (по данным морфологического анализа биоптата n=17). Оценив значимое повышение уровня цитокинов, можем предположить, что такие проявления как слабость, быстрая утомляемость, вялость находятся частично под контролем цитокинов. Аналогичные предположения высказываются и другими исследователями [2,7,9]. Проявление астенического и диспептического симптомов (независимо от биохимической активности) имеет выраженную корреляцию с уровнем отдельных цитокинов: ФНО-α, ИЛ10 и ИЛ-4, по сравнению с контролем. Нами были определены коэффициенты корреляции уровня цитокинов с клиническо-биохимическими и иммунологическими показателями больных ХГС.

Таблица 2

Коэффициенты корреляции между клинико-лабораторными

показателями и уровнем цитокинов в сыворотке крови


Показатели

ИЛ-1

ИЛ-2

ИЛ-4

ИЛ-10

ФНО-α

ИФН-γ

Длительность

заболевания

0,54

-0,93*

0,4

0,7

0,7

-0,94*

Тяжесть и/или боли в правом подреберье

0,71

0,5

0,97*

0,64

0,97*

0,²

Гепатомегалия

0,5

0,4

0,91*

0,51

0,98*

0,2

Индекс фиброза и/или

воспалительная

инфильтрация

по данным биопсии (n=17)

0,41

0,6

0,85*

0,91*

0,93*

0,4

АЛТ

0,98*

0,5

0,5

0,98*

0,7

0,²

АСТ

0,5

0,2

0,3

0,7

0,4

0,²

Билирубин

0,2

0,6

0,7

0,7

0,²

0,2

*-достоверность уровней значимости (p<0,01)
Анализ ИФН-статуса выявил различные степени угнетения способности клеток-продуцентов индуцировать ИФН, что проявляется изменением соотношения циркулирующего и индуцируемого ИФН, а также нарушением способности лейкоцитов продуцировать разные типы ИФН [1,3,5]. Выделены три разновидности степени угнетения ИФН системы у больных ХВГ С: умеренная реакция, слабая (неадекватная) реакция и депрессия ИФН системы Отмечено, что снижена продукция ИФН-α/β в 4-5 раз и ИФН-γ в 6-8 раз по сравнению со здоровыми при достоверно повышенном уровне сывороточного ИФН у 17 больных с ПЦР(+)анализом и у 2 с ПЦР(-)анализом.

В основе любого воспалительного процесса лежат изменения в иммунном ответе, которые являются одной из причин хронического течения заболевания [4,5]. Поэтому применение имуномодуляторов вполне обосновано при ХГС. Нами проведена оценка клинической эффективности иммуномодуляторов группы аминофталгидрозидов (галавит, тамерит) и группы мурамилпептидов (глимурид) в комплексной терапии ХГС.

Пациенты были разделены на 3 группы, равнозначные и сопоставимые по активности и стадии ХВГ С. Первая группа- 17 человек, где назначен глимурид (группа мурамилпептидов) по 2 капсулы утром натощак через день (90 капсул на курс); вторая группа- 19 больных ХГС, где назначен галавит/ тамерит (группа аминофталгидразидов) по 100 мг по схеме (30фл. на курс) и 3 группа – контрольная -11 пациентов со стандартной противовирусной терапией препаратами интерферонов.

В 1 группе (n=17) в схеме комбинированной терапии глимурид (гликозидное производное мурамилдипептида), обладающий иммуномодулирующим и гепатопротекторным свойствами. Глимурид способен регулировать баланс про- и противовоспалительных медиаторов и восстанавливать нарушенную систему иммунитета [4]. В этой группе улучшение биохимических показателей наблюдается к 3-4 неделе лечения, нормализация АЛТ и АСТ к 7-8 неделе лечения у 71% больных, повышение уровня ГГТ к 3 неделе лечения с нормализацией к 7 неделе у 10% больных. Стабилизация ИФН системы происходит за счет повышения ИФН-α к 1 месяцу лечения и снижению с.ИФН, а к 3 месяцу лечения стабилизация ИФН системы у 62% больных. Максимально выраженный эффект у больных ХГС с ПЦР(+) анализом. Эффект стабилизации ИФН системы и повышение уровня ИФН-γ на фоне снижение вирусной нагрузки наблюдалось еще 3-5 месяцев после лечения у 32% больных ХГС. Отмечена позитивная иммунологическая динамика: достоверно повышено количество NK-клеток, выросла функциональная активность лимфоцитов периферической крови в РБТЛ, способности лейкоцитов к синтезу эндогенного интерферона, что формирует и обеспечивает Т-клеточный иммунный ответ по Th1 типу.

Во второй группе (n=19) к базисной терапии добавлен аминофталгидразидный препарат по 100мг в/м по схеме. Отечественный препарат Тамерит (аминофталгидразид) обладает противовоспалительным, иммуномодулирующим, антиоксидантным и гепатопротекторными свойствами, основные его фарм.свойства обусловлены обратимой модуляцей функциональной активности моноцитов/ макрофагов и нейтрофильных гранулоцитов [2,4]. На фоне терапии уже на 10 сутки от начала лечения у 87,1% больных ХГС отмечено снижение показателей активности АЛТ, АСТ, а к концу курса лечения нормализация биохимических показателей крови у 93,7 % больных. Тамерит избирательно блокирует синтез гиперактивированными макрофагами ключевых цитокинов: ИЛ-1β и ФНО-а и реакционноактивных радикалов. Полученные данные свидетельствуют, что стабилизация ИФН-статуса, путем повышения продукции индуцированного ИФН- γ к 3 месяцу лечения, снижение сывороточного ИФН наблюдается у всех больных этой группы. Нормализуется уровень ФНО-а, ИЛ-1, показатель ИРИ к концу лечения, наблюдается стимуляция микробицидной системы нейтрофильных гранулоцитов и цитотоксической активности NK-клеток, снижается уровень NK-Т-клеток, отмечается стабилизация ИФН-системы. К концу лечения снижение вирусной нагрузки наблюдается во всех случаях.

Таблица 1

Показатели иммунитета и цитокинов при ХВГС в зависимости от терапии

показатели

Здоровые n=25

до лечения n=56

базисная n=18

+ тамерит n=21

+ глимурид n=17

ИРИ

1,8±0,1

1,38±0,1

1,54±0,1

1,74±0,1*

1,7±0,1*

NK-клетки

10,5±0,8

8,1±0,6

9,1±1,5

9,8±1,1*

9,3±0,6*

NK-T-клетки

8,5±1,7

21,2±3,1

11,9±2,9*

9,4±1,1*

10,4±2,7*

CD95

5,8±0,7

11,2±1,2

9,1±1,2

7,1±0,9*

8,2±1,1*

ИЛ-1β

25,1±1,2

98,2±5,7

73,4±5,1

26,9±1,9*

29,9±2,4*

ФНО-α

21,2±1,1

201,5±2,1

91,7±7,9*

28,9±3,1*

41,1±3,9*

ИЛ-10

18,2±2,4

141,2±3,4

87,6±4,7

31,7±2,9*

34,2±1,7*

ИФН-γ

28,4±2,9

13,4±4,1

19,4±5,1

21,7±4,1

25,9±3,1*

*- достоверность р< 0,05 по отношению к группе до лечения

Несмотря на то, что тамерит и глимурид имеют разные механизмы регуляторных эффектов на иммунокомпетентные клетки, конечные результаты их воздействия в целом сходны. Использование иммуномодуляторов оказывало одинаковое по эффекту воздействие на иммунные и функциональные механизмы клеточной защиты организма и положительно влияло на течение ХГС. В 3 группе (n=11) со стандартной терапией положительная динамика по клинической картине и биохимическим показателям наблюдалась только у 35% больных, ИФН-статус стабилизировался только у 27% пациентов, при этом не было нормализации показателей ИФН системы в течение 6 месяцев. Отмечено в 3 случаях ухудшение биохимических показателей у больных ХГС после лечения через 1,5-3 месяца. Ретроспективно, изучив эффективность базисной интерферонотерапии, выявлено, что степень выраженности позитивности ответа на проведенную терапию, зависит от степени угнетения ИФН-статуса. Большее число больных (71,5%) с полным ответом оказались в группе с 1 степенью угнетения (p<0,01) и только 4,9% больных с 3 степенью угнетения индуцированной продукции ИФН (p<0,05), а в группе не ответивших на терапию 89,3% больных с 3 степенью угнетения индуцированной продукции ИФН-α/ и ИФН-γ (p<0,01). В результате персистенции вируса у больных ХГС наблюдается истощение функциональной активности продуцирующих эндогенный ИФН клеток с угнетением 3 степени, что ухудшает ответ пациентов с такой иммунореактивностью на интерферонотерапию и объясняет неэффективность терапии. Отмечено, что в группе с иммуномодуляторами чувствительность к препаратам интерферона и индукторам интерферона значительно повысилась. Результаты исследований позволяют отдать предпочтение комбинированной терапии.

Выводы Показатели цитокинового статуса позволяют получить информацию о стадии заболевания и имеют прогностическое значение в оценке течения и прогрессирования ХГС, а исследование ИФН-статуса используется при выборе препарата и оценке эффективности терапии. Полученные данные о закономерных изменениях биохимических показателей крови, активации исходно сниженного клеточного звена иммунитета и нормализации дисбаланса в цитокиновом статусе, стабилизации интерфероновой системы свидетельствуют об эффективности иммуномодуляторов тамерит и глимурид, как препаратов патогенетеческого звена, обладающих противовоспалительным, мощным антиоксидантным и гепатопротекторными свойствами.

Список литературы:

  1. Ершов Ф.И.Система интерферона в норме и при патологии..Медицина,-1996. -239c.

  2. Нагоев Б.С., Абидов М.Т., Понежева Ж.Б. Хронические вирусные гепатиты: иммунопатогенетические, клинико-диагностические и терапевтические аспекты. –г.Майкоп, ГУРИПП «Адыгея».- 300с.

  3. Редькин Ю.В., Дронь Е.В// Цитокины и воспаление.-2007. Т.6, - №1 -С.40-46

  4. Караулов А.В., Калюжин О.В.. Иммунотропные препараты: принципы применения и клиническая эффективность. М., -2008. - С.128.

  5. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Современные представления о защите организма от инфекций // Иммунология. - 2000. - N1. - C.61-64.

  6. Шахгильдян И.В., Ясинский А.А., Михайлов М.И. и др. Вирусные гепатиты в РФ// Ж-л Инфекционные болезни. -М., - 2009, - Т.7, приложение №1 .-С.234-235.

  7. Под редакцией проф. Ю.В.Каминского «Хроническая HCV-инфекция: современные иммуноморфологические аспекты». - Москва, - издательство РУДН. - 2006.- -214с

  8. Kenna T. et al. NKT cells from normal and tumor-bearing hunan livers are phenotypically and functionally distinct from murine NKT cells. //Jourmal of Immunology.-2003.

  9. Koziel M.G. The role of immuneresponses in the pathogenesis of hepatitis C virus infection // J. Viral. Hepat. - 1997. - Vol. 4, suppl. 2. - P. 31-41.




Добавить документ в свой блог или на сайт

Похожие:

Иммуномодуляторы в терапии хронического вирусного гепатита С iconСправочник практического психолога «И. Г. Малкина -пых Техники гештальта и когнитивной терапии»
Книга является справочным пособием по методам и техникам гештальт-терапии и когнитивной терапии, используемым в индивидуальном психологическом...

Иммуномодуляторы в терапии хронического вирусного гепатита С iconПрактикум по когнитивной терапии
М15 Практикум по когнитивной терапии: Пер с англ. — Спб.: Речь, 2001. — 560 с. Isbn 5-9268-0036-6

Иммуномодуляторы в терапии хронического вирусного гепатита С iconПрактика рациональной терапии
В работе раскрываются основные понятия и методы рациональной терапии, обозначается спектр проблем, в работе с которыми обозначенный...

Иммуномодуляторы в терапии хронического вирусного гепатита С iconКнига написана так, что она будет интересна и специалистам психологам,...
Автор приводит теоретические и методологические основы своего терапевтического подхода, реализующегося средствами арт-терапии и гештальт-терапии,...

Иммуномодуляторы в терапии хронического вирусного гепатита С iconДжеймс Олдхейм Техники гештальт-терапии на каждый день «Психотерапия» Москва 2009
Яро старак, Тонн кей, Джеймс олдхейм с 77 техники гештальт-терапии на каждый день: Рискните быть живым / Пер с англ родред. Г. П....

Иммуномодуляторы в терапии хронического вирусного гепатита С iconНспвп
Клиника ветеринарной медицины Неврологии травматологии и интенсивной терапии. Доктора Сотникова В. В

Иммуномодуляторы в терапии хронического вирусного гепатита С iconТерапия
Составители: преподаватели терапии Казанского базового медицинского колледжа Нуриева Л. Г., Сушенцова, М. М., Киселева Л. П

Иммуномодуляторы в терапии хронического вирусного гепатита С iconИнструкция по применению (паспорт)
Аппарат физиотерапевтический для проведения биорезонансной терапии и антипаразитарной корректировки среды

Иммуномодуляторы в терапии хронического вирусного гепатита С iconСк-терапия
В настоящей книге авторы рассказывают об основных нелекарственных методах повышения уровня здоровья, принятых в ск-терапии. Книга...

Иммуномодуляторы в терапии хронического вирусного гепатита С iconПринципы и перспективы полимодальной терапии: взгляд изнутри
Полотнянко А. Н врач-психотерапевт, действительный член ппл, Центр медицины и психотерапии г. Ульяновск

Литература


При копировании материала укажите ссылку © 2015
контакты
literature-edu.ru
Поиск на сайте

Главная страница  Литература  Доклады  Рефераты  Курсовая работа  Лекции